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암을 박멸하는 차세대 항암 면역 치료 전략 개발

 암세포 잡아먹는 면역시스템 활성화로 기존 항암 면역 치료의 한계를 극복한다.  
  암세포를 박멸하는 면역세포를 활성화, 암세포만 인식하여 박멸
기존의 항암 치료제 사용 병행 가능, 차세대 항암 면역 치료로 활용 기대

최근 우리 몸의 면역 체계를 이용한 항암 면역치료가 임상에서 놀라운 효과를 보이면서 많은 의료진과 연구진에게 주목받고 있다. 하지만 기존의 항암 면역치료는 암의 복잡성으로 인해 평균 약 30% 미만의 환자에서만 효과를 보여 나머지 환자들이 치료 사각지대에 놓여있는 한계가 있다. 또한 항암 면역 치료제는 매우 고가로, 환자들의 의료비 부담이 사회적으로 큰 문제가 되고 있다. 국내 연구진이 암세포를 박멸하는 면역세포를 활성화시켜 암을 박멸하는 차세대 항암 면역 치료 전략을 개발하여 주목을 받고 있다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산 박사팀과 동국대 의학과 박승윤 교수팀은 공동연구를 통해 인체 면역 세포인 ‘수지상세포’를 효과적으로 활성화해 항암 면역을 극대화하는 치료 전략 개발에 성공했다. 이 항암 면역 치료전략은 체내의 이물이나 세균들을 먹어치우는 식세포를 활성화시켜 암세포를 효과적으로 잡아먹게 하고, 나아가 증폭된 면역반응으로 인해 암세포만 인식하는 세포를 활성화시킴으로써 암을 선택적으로 공격할 수 있게 하는 전략이다.

연구진은 식세포 내부의 암 전이를 촉진시키는 ‘Rho kinase(ROCK)’ 신호를 억제할 수 있는 억제제(ROCK inhibitor)를 사용하면 식세포의 암세포 탐식 능력이 항진된다는 것을 증명하였다. 또한 이러한 식세포의 활성은 중요한 항암 면역 세포(CD8+ T 세포)를 활성화시키게 되어 암을 효과적으로 제거할 수 있다는 것을 규명하였다.

더 나아가 연구진은 암세포의 면역원성 사멸을 유도할 수 있는 기존 항암제인 ‘독소루비신’과 억제제(ROCK Inhibitor)를 함께 사용하면 암세포 특이적 항암 면역 효능이 극대화된다는 것을 규명하였다. 특히, 이 같은 항암 면역 치료 전략은 대장암, 흑색종 종양 실험 쥐 모델의 실험을 통해 성장한 암을 효과적으로 제거할 뿐만 아니라 암 성장을 억제하고, 암에 대한 면역력이 지속되어 2차 암에 대한 치료 효과까지 나타내는 것을 보였다.  

KIST 김인산 박사는 “본 연구를 통해 인체가 원래 가지고 있는 면역시스템을 활성화시켜 인체의 면역세포로 하여금 암을 적으로 인식하게 함으로써, 암을 치료하는 ‘내재성 항암 백신’ 이라는 새로운 개념을 확립했다. 이는 기존 항암 면역 치료제의 한계를 극복할 수 있는 차세대 항암 면역 치료로 활용이 가능할 것으로 기대한다.” 라고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민)지원으로 한국연구재단 리더연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Nature Communications’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 3.906 %)에 최신호에 게재되었다.

 * (논문명) Combined Rho-kinase inhibition and immunogenic cell death                    triggers and propagates immunity against cancer
     - (제1저자) 한국과학기술연구원(KIST) 남기훈 (KU-KIST 융합대학원 박사과정)                      경북대학교 이은정 교수
      - (교신저자) 한국과학기술연구원(KIST) 김인산 박사(책임연구원)
                  동국대학교 의과대학 박승윤 교수
    

□연구결과 개요

기존 항암 면역 치료제 한계를 극복한 면역치료 전략 개발
 최근 면역세포를 타깃으로 하는 항암면역 치료 전략 (예: CAR T-cell therapy와 immune checkpoint들을 억제하는 치료) 이 각광을 받고 있다. 하지만 암의 복잡성으로 인해 CAR T-cell therapy의 경우는 선택된 항원에만 작용하고, immune checkpoint을 표적으로 하는 면역치료는 일부 환자에서만 효과를 보이는 한계점을 보이고 있다.

 본 연구팀은 이러한 항암 면역 치료제의 한계를 극복하기 위해 수지상 세포의 암세포 탐식 능력을 증진 및 암 특이적인 면역을 활성화 시켜 암을 제거하는 전략을 구축하였다. 이를 바탕으로, 면역반응의 초기 단계에서 충분한 면역반응을 증폭하여 효과적인 암 특이적인 CD8+ T 세포 면역 반응을 유도를 통해 암 성장을 억제시킬 수 있을 뿐 아니라 2차 암 재발도 방지할 수 있음을 보여주었다.

 세포 실험을 통해 ROCK Inhibitor (Y27632)가 대식세포와 수지상세포의 탐식 작용을 항진 시킬 수 있음을 규명하였고, 대장암, 흑색종 종양 쥐 모델을 통해 항암 효과를 규명하였다. 또한 T 세포가 결여된 누드 쥐에서 ROCK Inhibitor의 항암효과가 감소함을 확인하였고, 구체적으로 CD8+ T 세포가 결여되었을 때 본 효과가 사라짐을 확인하였다. 이를 통해 ROCK Inhibitor의 항암효과가 단순히 식세포의 탐식 효능을 넘어 후천성 면역인 CD8+ T 세포와 관련 있음을 확인하였다.

 더 나아가 면역원성세포사멸 유도제인 독소루비신와 ROCK Inhibitor의 병합 요법으로 항암 면역 효능이 더 항진됨을 확인하였고, 사람의 암 환경처럼 면역 억제적인 성질을 가지고 있는 endogenous tumor model에서도 병합 효능이 나타남을 규명하였다.

 본 성과는 수지상세포의 탐식 신호 제어를 할 수 있는 ROCK 저해제와 현재 임상에서 사용하고 있는 항암제와 함께 활용함으로써, 식세포의 탐식 작용 극대화 및 CD8+ T 세포의 공격성 증대를 통해 항암 면역 치료 효능이 개선될 수 있을 것으로 기대된다. 

□용어 설명

 1. Rho kinase (ROCK) 
   세포 골격의 수축을 조절하는 Rho kinase (ROCK)는 세포 모양 변화, 이동, 증식에 밀접한 관련이 있다. 암세포의 경우 Rho kinase (ROCK) 신호가 활성화되면 암전이가 촉진된다는 것이 밝혀졌다. 더 나아가 본 연구진은 ROCK 신호가 억제되면 세포의 탐식작용이 증가함을 다양한 식세포를 통해 규명하였고, RhoA-ROCK signaling이 식세포의 탐식작용에 주요한 역할을 함을 입증하였다.

2. 독소루비신
DNA염기쌍간에 삽입된 결과, 토포이성화효소Ⅱ 및 RNA중합효소와 DNA중합효소반응을 저해하는 것이 주요 작용 기전으로 알려진 안트라사이클린계 항암제의 일종으로 다양한 암종에서 뛰어난 항암효과를 나타낸다. 최근 안트라사이클린계 항암제가 면역원성 세포사멸을 효과적으로 유도할 수 있음이 밝혀졌다. 세포가 소포체 스트레스가 높은 상태에서 사멸하면 세포내의 DAMP (damage associated molecular pattern) 신호 분자들이 방출되어 면역세포를 자극한다. 이러한 면역반응을 일으키기 쉬운 세포사멸을 면역원성 세포사멸 (Immunogenic cell death) 라하며 독소루비신이 대표적인 면역원성 세포사멸 유도제이다.

3. 대식세포 (Macrophage) 및 수지상 세포(Dendritic cell)
대식세포와 수지상 세포는 선천면역세포로, 이들은 항원이 침입하면 섭식하거나 독소를 분비하여 파괴, 항원을 제거하며 림프구에 항원을 전달, 면역반응을 일으킨다. 특히, 수지상 세포는 감염에 대한 선천 반응 및 선천면역 반응과 적응면역 반응을 연결시키는 데 중요한 역할을 하는 항원제시세포(antigen-presenting cell)로 알려져 있다.

4. 암 특이적인 T 세포 면역
암 면역에서 가장 주요한 항암 효과를 보이는 세포로서 체내 면역 시스템에서 후천 면역, 획득 면역(acquired immunity)에 해당된다. 선천 면역에 의해 유도되는 면역 반응으로 항원에 특이적인 면역 세포들을 활성화시키며, 항원수용체(antigen receptor)에 의해 특정한 항원과만 반응 하는 특이적 면역(specific immunity) 반응이다.

□그림 설명

<그림 1> 수지상 세포 활성화를 통한 항암 면역치료 모식도
면역원성 세포사멸 유도할 수 있는 독소루비신과 수지상세포의 탐식능을 항진시킬 수 있는 ROCK inhibitor의 병합 요법으로 종양 치료 시 암에 특이적으로 반응할 수 있는 체내 면역반응을 지속적으로 일으킬 수 있음을 나타낸 모식도이다.

<그림 2> ROCK inhibitor 처리 시 식세포의 암세포 탐식 기능 항진 효과
Rho kinase inhibiton을 할 수 있는 ROCK inhibitor (Y27632) 처리 시 다양한 암세포에 대하여 대식세포, 수지상세포의 탐식 기능이 증가함을 확인하였다.

<그림 3> ROCK inhibitor의 종양 쥐 모델에서 항암 면역 효과
대장암, 흑색종 종양 쥐 모델에서 수지상세포의 탐식능을 항진시키는 ROCK inhibitor (Y27632) 혈관 주사를 통해 치료하였을 때 다른 대조군에 비해 암세포의 성장이 현저히 저해될 뿐 아니라 암 특이적인 T 세포 (CD8+ T cell) 면역 활성화됨을 확인하였다.

<그림 4> ROCK inhibitor와 독소루비신 병합 치료의 항암 면역 효과
유방암 종양 쥐 모델에서 ROCK inhibitor (Y27632)와 독소루비신 병합 치료 시 항암 면역 효과의 활성화로 인해 85% 이상 암이 완전히 사라지는 것을 확인하였고, 대조군에 비해 생존율을 증가시킴을 규명하였다.

□김인산 박사 (교신저자) 이력사항

1. 인적사항
 ○ 성 명 : 김인산
 ○ 소 속 : KIST 테라그노시스연구단 책임연구원
 ○ 전 화 : 02-958-5935
 ○ e-mail: iskim14@kist.re.kr

2. 학력
 ○ 1986 – 1989   경북대학교 의과대학 의학박사
 ○ 1984 – 1986   경북대학교 의과대학 의학석사
 ○ 1978 – 1984   경북대학교 의과대학 의학사

3. 경력사항
 ○ 1990 – 2014  경북대학교 의과대학 생화학교실 교수
 ○ 2015 – 현재   고려대학교 KU-KIST 융합대학원 교수
 ○ 2014 – 현재   KIST 의공학연구소 테라그노시스연구단 책임연구원

4. 전문분야정보
   종양생물학, 나노의학, 세포외기질생물학

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