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침으로 진단 콜레스테롤 검출 센서 개발

혈액 검사 없이 침으로 진단하는 콜레스테롤 검출 센서 개발

고지혈증 진단에 타액(침)을 이용한 비침습형 콜레스테롤 고감도 분석 기술 개발 

향후 타액(침) 및 체액(소변, 땀)을 이용한 극미량 바이오마커 검출 응용 기대

<그림 >고지혈증 진단을 위한 타액(침) 내 극미량 콜레스테롤의 비침습적 검출 센서

현대인의 식습관과 생활방식의 변화로 인해, 비만 및 대사성 질환 환자의 증가는 국민의 건강 뿐 아니라 막대한 국가·사회적 비용을 소모할 정도로 심각한 문제로 야기되고 있다. 따라서 전주기적 조기진단 및 질병 예방을 위해 일상생활에서 손쉽게 진단이 가능한 비침습적 스크리닝 기술 및 자가진단의 필요성이 커지고 있다. 최근 국내 연구진이 사람의 타액(침) 만으로 콜레스테롤을 검출 및 분석할 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. 

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌과학연구소 바이오마이크로시스템 연구단 이수현 박사팀은 혈액 검사 없이 고지혈증과 같은 지질대사 이상 질환자들의  타액(침)에 들어있는 극미량의 콜레스테롤을 분석할 수 있는 고감도 센서 플랫폼을 개발했다고 밝혔다.

타액을 이용한 콜레스테롤 측정 기술은 고지혈증과 같은 질병을 손쉽게 자가 진단할 수 있다. 혈액 검사와 같은 기존 진단법은 침습적 검사법으로 통증으로 인한 스트레스 유발 및 각종 감염의 위험성을 지니는 단점이 지적되었다. 그러나 타액은 시간과 장소에 구애받지 않고 비침습적으로 손쉽게 시료 수집이 가능하고, 혈액 내의 콜레스테롤 같은 각종 바이오마커 농도와 높은 상관관계를 갖기 때문에 타액을 기반으로 하는 비침습적 진단기기 개발 연구들이 활발히 이루어지고 있다. 그러나 타액 내의 콜레스테롤 농도는 혈액 대비 1/100~1/1,000 정도 수준에 불과하기 때문에 이를 위해서는 민감도가 향상된 센서 및 플랫폼 개발이 필수적이었다.

KIST 연구진은 만성대사성 질환에 대한 전주기적인 조기진단 및 질환 예방을 위한 새로운 패러다임인 사용자 친화적인 임상진단 기술을 개발하기 위해서 타액의 측정 프로토콜을 정립하고, 기존의 휴대용 혈중 콜레스테롤 기반의 검출 센서에 비해 1,000 배 정도 높은 민감도를 가지는 센서 및 플랫폼을 개발하였다.

KIST 이수현 박사팀은 고농도의 콜레스테롤 산화효소를 고정화할 수 있는 나이트로셀룰로스(Nitrocellulose) 페이퍼와 백금 나노 구조를 갖는 고성능 센서를 각각 제작하여, 결합했다. 이 결합된 센서는 타액 내 극미량(ng/ml, 1ml(밀리미터) 용액 속에 존재하는 ng(나노그램)) 수준의 콜레스테롤을 전기화학적 임피던스 변화 측정을 통해 검출이 가능하다. 이는 기존에 빛이 흡수하는 정도로 농도를 측정하는 흡광법과 비교시 약 100배 높은 감도이다. 연구진은 제작된 센서로 실제 고지혈증 환자의 혈액 및 타액 샘플을 측정·비교한 결과, 타액 내 존재하는 콜레스테롤의 농도가 혈액 내 농도 대비 약 1/1000 정도 비례하여 낮게 존재하는 것을 확인하였다.

KIST 이수현 박사는 “이번 기술은 타액·체액 기반의 각종 호르몬 및 포도당 검출 등에 다양하게 응용될 수 있으며, 혈액 기반 진단 칩 시장에 비해 편의성과 기술적 진보성에서 우위를 점할 것으로 기대된다.”고 연구의의를 밝혔다. 또한 “고지혈증을 비롯한 다양한 지질대사 이상 증세의 보다 정확한 진단과 실용화를 위해서 보다 많은 수의 임상 샘플을 이용한 타액 내 저밀도·고밀도 지질단백질 콜레스테롤 및 중성지방 검출을 위한 추가 연구를 수행할 계획”이라고 밝혔다.

이번 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원으로 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업 및 KIST 기관고유사업으로 수행되었으며, 연구결과는 센서 분야 국제학술지인 ‘Sensors and Actuators B: Chemical’ (IF : 5.667, JCR 분야 상위 2.459%) 최신호로 출판되었다.

 * (논문명) Enzyme-loaded paper combined impedimetric sensor for the         determination of the low-level of cholesterol in saliva
    - (제1저자) 한국과학기술연구원 이이재 선임연구원
    - (교신저자) 한국과학기술연구원 이수현 책임연구원
 

□연 구 결 과 

전 세계적으로 사회적 문제가 되고 있는 비만 및 대사성질환의 체계적인 생애 전주기적 관리를 위하여, 2011년 미국 NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute)와 2013년 미국심혈관학회, NIH 및 미국소아학회의 지침에 의하면, 소아청소년기부터 시작된 고콜레스테롤혈증이 방치되어 중년기 이후 급격히 증가되는 심혈관 및 대사성질환의 위험성을 감소시키기 위하여 소아 및 청소년부터 체계적인 콜레스테롤 수치의 모니터링에 따른 지속적인 관리를 권장하고 있다.

고지혈증과 같은 지질 대사이상 질환의 진단은 혈액을 채취하여 침습적으로 분석을 하였으나 만성 대사 질환으로 인한 질병이 국가의 막대한 사회적 비용을 소모할 정도로 문제가 심각해지어 전주기적 조기진단 및 질병예방을 위한 비침습적 스크리닝 기술이 적용된 고감도의 센서 개발 필요한 실정이다. 휴대용 혈중 콜레스테롤 기반의 검출 플랫폼 등의 검출능은 약 100 μg/ml 정도이며, 고가의 병원 혈중콜레스테롤 검출에서도 약 500 ng/ml의 검출능을 보이고 있다. 이는 타액 내 존재하는 콜레스테롤 검출을 위한 100 ng/ml 정도의 검출능에 미달되며, 따라서 타액 기반 콜레스테롤을 검출하기 위해서는 기존의 분광법을 벗어나 전기적으로 측정할 수 있는 수 ~ ng/ml 급 검출능을 가진 새로운 고감도의 전기화학센서의 개발이 요구된다. 따라서 본 연구에서는 고지혈증을 비침습적인 타액으로 자가진단이 가능한 바이오센서 및 플랫폼을 개발하기 위해, 타액의 측정 프로토콜을 정립, 기존의 혈액 기반 센서에 비해 100배 정도 높은 민감도를 가지는 임피던스 측정 방식의 센서 및 플랫폼을 개발하였다.

 이번 연구에서는 고농도의 콜레스테롤 산화효소의 고정화를 위한 나이트로셀룰로스 (Nitrocellulose) 페이퍼와 백금 나노 구조를 갖는 고성능 센서의 집적을 통해서 타액 내 콜레스테롤을 수 ng/ml까지 검출할 수 있는 센서 및 플랫폼을 개발하였으며, 고지혈증 환자의 혈액 및 타액 샘플을 대상으로 그 유효성을 확인하였다. 이러한 연구 결과들은 사용자의 편의성을 고려한 비침습적 타액 샘플링을 통해 각종 질병 진단의 응용 가능성을 확인시켜 주었으며, 향후 고지혈증을 비롯한 지질 대상이상 질환의 보다 정확한 진단을 위해서 임상 샘플을 이용한 타액 내 저밀도/고밀도 지질단백질 콜레스테롤 및 중성지방 검출을 위한 추가 연구가 수행될 예정이다.

□연구 결과 문답

- 이번 성과 뭐가 다른가

전 세계적으로 사회적 문제가 되고 있는 비만 및 대사성질환의 체계적인 관리를 위한 방안으로 콜레스테롤 수치 모니터링 관리를 위해 타액 내에 100 ng/ml 급의 극미량으로 존재하는 콜레스테롤 검출이 가능한 임피던스 측정 방식의 비침습형 센서플랫폼을 개발하였고, 임상 샘플 (혈액, 타액)을 이용한 검증을 통해서 콜레스테롤 뿐만 아니라, 소변, 땀 등과 같은 체액을 이용해서 비침습적으로 극미량 존재하는 바이오마커 검출 응용 가능성을 확인할 수 있었다.

- 어디에 사용할 수 있나

비만 및 대사성질환 관리, 고지혈증과 같은 지질 대사이상 질환의 진단에 있어 기존의 혈액 채취를 통한 분석 방법을 탈피하고, 언제, 어디서나 쉽고, 거부감 없는 타액 샘플링을 통해 단시간 내에 체내 콜레스테롤을 자가모니터링 할 수 있는 플랫폼으로 활용이 가능할 것이다.

- 연구를 시작한 계기는

만성대사성 질환에 대한 생애 전주기적인 조기진단 및 질환 예방을 위한 새로운 패러다임인 사용자 친화적인 임상진단 기술이 절실히 요구되는 상황이고, 기존 혈액 진단 방법을 탈피한 비침습식 고성능 센서 플랫폼의 필요성에 의해서 시작하게 되었다.

- 기대효과와 실용화를 위한 과제는

기대효과는 타액을 이용한 고지혈증 및 대사성 질환의 자가 진단 및 모니터링 가능이며 실용화를 위한 과제는 총콜레스테롤 (Total cholesterol) 외 저밀도(Low Density Lipoprotein)/고밀도(High Density Lipoprotein) 콜레스테롤, 중성지방 (Triglyceride)에 대한 센서 플랫폼의 추가적인 검증과 보다 많은 사람의 타액 샘플을 이용한 검증 연구가 필요.

□용어 설명

1. 나이트로셀룰로스 페이퍼 (Nitrocellulose paper)
 ○ 나이트로셀룰로스는 면화약, 플래쉬 페이퍼, 플래쉬 코튼이라고도 불리는 셀룰로스 중합체의 일종이다. 셀룰로스의 하이드로기(-OH)의 H가 질산화물로 치환된 형태이며, 치환기가 많을 수록 폭발성과 폭발력이 크다. 치환이 덜 된 나이트로셀룰로스는 플라스틱, 잉크, 필름, 목재 코팅의 재료로 쓰인다. 한편, 효소, 항체, DNA의 solid support로 활용되기도 하며, western blot에 주로 활용된다.

2. 전기화학 임피던스 측정 (Electrochemical impedimetry)
 ○ 전기화학 임피던스 측정법은 주파수가 다른 미소한 교류 신호를 셀에 부여하여 임피던스를 계측하는 방법이다. 이는 다양한 기술과 출력형태가 가능하고, 부식, 반도체, 연료전지, 전기도금 그리고 전기-유기합성 연구에 주로 사용되고 있다.

  • 3, 나이트로셀룰로스(Nitrocellulose)
  • 플래쉬 코튼이라고 불리는 섬유소(셀룰로스) 중합체의 일종
  • 4, 전기화학 임피던스 측정(Electrochemical impedimetry)
  • 주파수가 다른 교류신호를 셀에 부여하여 계측하는 측정 방법

◆이수현 박사(교신저자)  이력사항

1. 인적사항
 ○ 성 명 : 이 수 현
 ○ 소 속 : 한국과학기술연구원 뇌과학연구소
  바이오마이크로시스템연구단 (책임연구원)
 ○ 전 화 : 02-958-6755
 ○ e-mail : shleekist@kist.re.kr

2. 학력사항
 ○ 2002 고려대학교 전기전자전파공학과 학사
 ○ 2005 University of Cincinnati, BioMEMS 석사
 ○ 2007 University of Cincinnati, BioMEMS 박사

3. 경력사항 
 ○ 2002 - 2006 University of Cincinnati, Graduate research assistant
 ○ 2006 - 2010 한국과학기술연구원, 연구원
 ○ 2010 - 2018 한국과학기술연구원, 선임연구원
 ○ 2018 - 현재 한국과학기술연구원, 책임연구원
 ○ 2012 - 현재 과학기술연합대학원 (UST), 의공학과 부교수
 ○ 2013 - 2014 미국 UC Irvine, BioMiNT lab, 방문연구원

4. 연구지원 정보
 ○ 한국연구재단, 『바이오·의료기술개발사업』
 ○ KIST, 『기관고유사업』


◆이이재 박사(제1저자)  이력사항

1. 인적사항
 ○ 성 명 :  이 이 재
 ○ 소 속 : 한국과학기술연구원 뇌과학연구소
  바이오마이크로시스템연구단 (선임연구원)
 ○ 전 화 : 02-958-6743
 ○ e-mail : yijaelee@kist.re.kr

2. 학력사항
 ○ 2007 광운대학교 전자공학과 학사
 ○ 2009 광운대학교 전자공학과 BioMEMS 석사 
 ○ 2013 광운대학교 전자공학과 BioMEMS 박사

3. 경력사항 
 ○ 2014 - 2018 한국과학기술연구원, Post-doc
 ○ 2018 - 현재 한국과학기술연구원, 선임연구원

◆논문 원본

 

 

 

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