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치매치료제, 기존 약물의 한계를 극복할 치료약물 개발

치매DTC융합연구단, 한계 극복한 새로운 패러다임의 치매 치료약물 개발

기존 약물의 실패 원인을 밝히고 이를 해결할 신규 치료 기전 규명

한국과학기술연구원(KIST) 치매DTC융합연구단 박기덕 박사 연구팀은 반응성교세포연구단 이창준 박사 연구팀(현, IBS)과의 융합연구를 통해 알츠하이머성 치매를 극복할 수 있는 새로운 패러다임의 연구결과를 발표하였다.

KIST 연구진은 기존 약물의 한계를 극복 할 수 있는 신규 치매 치료 약물을 개발하였다. 이 신약은 알츠하이머 치매환자의 뇌에서 과생성되는 가바(GABA)의 양을 줄일 수 있는 물질로, 가바로 인한 치매환자의 기억력 저하 및 인지 장애를 획기적으로 개선할 수 있는 치료 후보약물이다. GABA는 포유류의 중추신경계에 생기는 억제성 신호 전달 물질로써, 반응성 성상교세포에서 가바가 과생성되면 기억력 저하나 인지 장애를 유발한다.

KIST 연구진은 기존 약물들은 초기에는 가바의 양을 줄여주어 인지기능을 개선시킬 수 있었지만, 장기간 투여 시 생체 내 대체기전이 작동하기 시작하면서 가바의 양이 다시 증가하고 인지 장애가 다시 생긴다는 사실을 규명했다. 대체기전은 생체 내 주요 역할을 담당하는 기전이 억제되어 기능을 상실하였을 때 이를 대신해서 같은 역할을 할 수 있도록 작동되는 생체 내 보상기전이다.

반면에, KIST 연구진이 개발한 후보약물은 장기간 투여 시에도 이러한 대체기전을 작동시키지 않음으로써 장기간 동안 지속적으로 인지기능을 개선시킬 수 있음을 확인하였다. 또한 알츠하이머병에 걸린 유전자 변이 실험용 쥐에 투여하여 다양한 행동실험을 통해 인지기능이 회복된 것을 확인했을 뿐 아니라, 적은 용량으로 장기간 투여한 시험에서도 월등한 인지기능 개선 효능을 확인하였다.

특히, 약물로서의 적합성(ADME/Tox)을 검증한 결과 이 신약 후보약물은 인체의 뇌 속으로 매우 높은 효율로 전달되었으며, 다른 신경계에 부작용이 없는 뛰어난 약물성을 나타냈다

이번 연구결과는 과거 임상에서 단기적 효능을 보였음에도 결국 승인되지 못한 기존 약물의 실패 원인을 규명하였을 뿐만 아니라, 이러한 한계를 극복할 수 있어 주목받고 있다.

KIST 박기덕 박사는 “개발된 후보약물은 치매에 의한 인지장애를 장기간 동안 지속적으로 개선시킬 수 있음이 확인되었다”며, “후보약물의 우수한 효능 뿐만아니라 뇌 투과율 및 인체 안전성이 뛰어나 장기간 진행되는 치매 치료약물 임상 시험에서 좋은 결과를 얻을 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이는 국가과학기술연구회(NST, 이사장 원광연)에서 시행한 융합연구사업 가운데 KIST 치매DTC융합연구단 사업(단장 배애님)으로 수행되었다. 이번 연구결과는 세계적 학술지 사이언스의 자매지인 ‘Science Advances’ (IF: 11.51, JCR 분야 상위 5.47%) 최신호에 온라인 게재되었다.

이 후보약물은 2017년 ㈜메가바이오숲에 기술이전(선급금 5.5억원, 정액기술료 60억원, 경상기술료 3%) 되었으며, 현재 글로벌 신약개발을 위한 영장류 기반 전임상 시험이 진행 중이고, 2019년 하반기에 임상 시험 승인을 신청할 계획이다.

□논문명 :  Newly developed reversible MAO-B inhibitor circumvents the shortcomings of irreversible inhibitors in Alzheimer’s disease

 (제1저자) 한국과학기술연구원 박종현 연구원

(교신저자) 한국과학기술연구원 이창준 책임연구원(現 IBS 인지 및 사회성 연구단 공동단장)

(교신저자) 한국과학기술연구원 박기덕 책임연구원

 

□연구결과

치매 임상 치료 초기에만 효능을 보인 기존 약물의 한계를 밝히고, 이를 극복한 신규 치료제 개발

전 세계적으로 고령화 사회로 접어들면서, 주요국들이 국가적 해결 현안으로 내세우는 첫 번째가 치매 극복 해결책이다. 그로 인해 글로벌 제약회사에서 적극적으로 치매 치료제 개발에 나서고 있지만, 현재 사용되는 치매 치료약물은 손에 꼽을 정도이며, 대부분의 약물이 단기간의 증상 완화 수준에 그치고 있다. 최근에 기존 치료기전을 바탕으로 개발 중이던 글로벌 신약 후보약물들의 연이은 실패 소식이 전해지는 가운데, 치매의 근원적 원인에 기반한 약물 개발의 필요성이 매우 높은 실정이다.

이 연구팀은 알츠하이머성 치매환자의 뇌에서 흔하게 발견되는 반응성 성상교세포(Reactive Astrocyte)가 억제성 신호전달물질인 가바(GABA)를 생성·분비함으로써 기억력 및 인지장애가 발생하게 되는 원인기전을 바탕으로 가바 과생성을 억제할 수 있는 치매 치료약물을 개발하였다.

기존에 가바의 과생성을 억제할 수 있는 약물의 경우 임상 초기에는 인지기능 개선 효능이 우수하였으나, 장기간 투여 시 치료 효능이 사라짐으로 인해 임상에서 실패하였다. 본 연구진은 이러한 실패 원인이 생체 내 대체기전에 의한 것임을 규명하였다. 기존 약물을 치매 걸린 유전자 변이 쥐에 투여한 후 수동회피실험(Passive Avoidance)을 수행한 결과, 1주일까지는 인지 기능이 월등히 향상되었으나 2주일 이후에는 다시 인지기능 장애를 보이다가 4주차에는 원래의 치매 걸린 쥐의 인지 능력으로 회귀하는 것을 관찰하였다.

연구진은 치매 쥐에서 초기 1주일 동안은 기존 약물이 가바 과생성에 중요한 마오비(MAO-B, monoamine oxidase B) 효소를 억제함으로써 가바 과생성이 효과적으로 저해할 수 있음을 확인하였다. 그러나 장기간 투여 시, 약물에 의해 완전히 저해된 마오비 효소의 역할을 대신할 수 있는 다오(DAO, diamine oxidase) 효소가 과발현 되면서 다시 가바가 과생성 되고, 이러한 생체 내 대체기전으로 인해 인지기능 개선 효능이 사라진다는 것을 검증하였다.

이와는 달리, 치매 쥐에 본 연구진이 개발한 치료약물을 먹인 후 동일한 연구를 수행한 결과 4주까지 지속적이고 월등한 인지기능 개선 효능을 확인하였다. 또한 행동 실험 후 치매쥐의 뇌를 관찰한 결과, 대체기전인 다오 효소는 전혀 과발현되지 않았고, 이로 인해 지속적으로 가바 과생성을 억제할 수 있음을 확인하였다. 더불어 고령의 환자에게 장기간 투여하는 치매치료제로서 만족해야 하는 필수적 약물성(ADME/Tox)들을 검증한 결과, 본 후보약물은 경구로 섭취해도 인체의 뇌 속으로 매우 높은 효율로 전달되었으며, 생체 독성 및 다른 신경계에 부작용이 없는 뛰어난 안전성을 나타냈다.

□그림 설명

기존 약물의 단기 효능 한계와 이를 극복한 신규 치료약물의 지속적 효능

대체기전에 의한 기존 약물의 한계 및 이를 극복한 신규약물의 치료기전

 

 □저자

   ◇박종현 박사(제1저자) 이력사항

   

1. 인적사항

    ○ 성 명 : 박 종 현

    ○ 소 속 : 한국과학기술연구원 치매DTC융합연구단

    ○ 직 위 : 연구원

    ○ 전 화 : 02-958-6979 / 010-8870-3771

    ○ e-mail : jhyunprk@kist.re.kr

    2. 학력사항

     ○ 2008 ~ 2014 연세대학교 생명공학과 박사

     ○ 2004 ~ 2008 연세대학교 생명공학과 학사

     3. 경력사항

     ○ 2018 ~ 현재 한국과학기술연구원 연구원

    ○ 2014 ~ 2018 한국과학기술연구원, 박사후 연구원

    ○ 2014 ~ 2014 연세대학교 생명공학과, 박사후 연구원

    ○ 2011 ~ 2011 Yale School of Medicine, Visiting researcher

     4. 전문분야

○ 뇌질환 치료기전 규명 연구, 염증 조절 기반 치료기술 연구

 

◇이창준 박사(교신저자) 이력사항

1. 인적사항

○ 성 명 : 이 창 준

○ 소 속 : (전) 한국과학기술연구원

뇌과학연구소 반응성교세포연구단

(현) IBS 인지 및 사회성 연구단 공동단장

○ 전 화 : 02-958-6940 / 010-2825-7128

○ e-mail : cjl@kist.re.kr

2. 학력사항

○ 1985~1990 The University of Chicago 화학과 학사

○ 1991~1996 Columbia University 신경생리학 석사

○ 1996~2001 Columbia University 신경생리학 박사

3. 주요경력사항

○ 1986~1990 The University of Chicago, Junior Research Assist

○ 1990~1991 Michael Reese Hosp., Research Assistant

○ 1993~1996 Columbia University, Research Technician

○ 1996~2001 Columbia University, Graduate Research Assist

○ 2001~2004 Emory University, Post Doctoral Fellow

○ 2004~2018 한국과학기술연구원 선임연구원, 책임연구원

○ 2009~2014 세계수준의연구센터(WCI) 기능커넥토믹스연구단 부센터장

○ 2012~2016 한국과학기술연구원 신경과학연구단 단장

○ 2014~현재 한국교세포연구회 정회원 (2015,2016 회장)

○ 2016~2018 한국과학기술연구원 신경교세포연구단 단장 (창의연구단 사업)

○ 2018~현재 IBS 인지 및 사회성 연구단장

4. 전문분야

○ 뇌연구, 비신경세포, 신호전달 물질 분비 및 기능 연구, 이온 통로 연구, 시냅스 신호 전달 기전 연구

 

    ◇박기덕 박사(교신저자) 이력사항

      

1. 인적사항

○ 성 명 : 박 기 덕

○ 소 속 : 한국과학기술연구원 치매DTC융합연구단

○ 직 위 : 책임연구원

○ 전 화 : 02-958-5132 / 010-9299-7764

○ e-mail : kdpark@kist.re.kr

 

      2. 학력사항

     ○ 2001 ~ 2004 연세대학교 생명공학과 박사

     ○ 1999 ~ 2001 연세대학교 생명공학과 석사

     ○ 1994 ~ 1999 연세대학교 생명공학과 학사

 

     3. 경력사항

     ○ 2016 ~ 현재 한국과학기술연구원 책임연구원

     ○ 2012 ~ 현재 KIST School, UST, Bio-med 학과 교수

     ○ 2016 ~ 현재 KHU-KIST, 과학기술융합학과 교수

     ○ 2011 ~ 2015 한국과학기술연구원 선임연구원

     ○ 2006 ~ 2011 박사후 연구원: University of North Carolina at Chapel Hill

    ○ 2004 ~ 2006 박사후 연구원: 한국생명공학연구원

    4. 전문분야

     ○ 뇌질환 치료제 개발, 자가 면역 질환 치료기술, 약물 효능 및 약물성 평가 연구, 약물 타깃 규명 및 기전 연구

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