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암세포 잡는 자연살해세포 기술개발

암세포 잡는 자연살해세포의 공격력 극대화 기술 개발

NK세포 내 암세포 인식 돕는 암세포 추적하는 형광·자성 나노입자 개발

국내 연구팀이 나노입자의 도움으로 자연살해세포 표면에 암세포 인식강화 단백질이 정상적으로 만들어지는 것과 악성유방암세포벽에 구멍을 내어 파괴하는 능력이 향상된 암세포 잡는 자연살해세포의 공격력 극대화 기술을 개발했다.

차의과학대학교 박경순, 박우람, 한동근 교수 공동연구팀이 생체재료 기반 나노기술을 이용하여 암세포에 구멍을 내 죽이는 자연살해세포가 암세포를 보다 잘 공격하도록 만드는 세포치료제 제작기술을 개발했다고 밝혔다.

자연살해세포(Natural Killer Cell, NK세포)는 선천면역을 담당하는 세포로 바이러스 감염세포나 종양세포 등의 비정상 세포를 인식하여 파괴하는 역할을 담당한다.

우리 몸에 선천적으로 존재하는 자연살해세포는 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 선택적으로 인식한 후 즉각적으로 파괴한다. 다른 면역세포와 달리 면역거부반응이 적어 건강한 사람의 세포를 환자에게 사용할 수 있는 등 여러 장점이 있다.

때문에 암세포 표면의 이름표(항원, EGF Receptor*)를 더 잘 읽을 수 있도록 이름표와 결합하는 암세포 인식강화 유전자(EGF Receptor -CAR)를 도입해 자연살해세포의 암세포에 대한 공격력을 높이려는 연구가 활발하다. EGF Receptor은 악성 유방암세포의 표면에 많이 발현되는 표피생장인자 수용체이다.

하지만 자연살해세포의 자체방어기작 때문에 외부에서 인식강화유전자를 도입하기가 쉽지 않아 암세포와 보다 잘 싸울 수 있는 자연살해세포를 만드는 데 어려움을 겪고 있었다.

기존 바이러스를 이용해 암세포 인식강화 유전자를 자연살해세포 내로 전달하려는 방식은 바이러스를 매개체로 한다는 점에서 안전성 측면에서 다소 불리하며 자연살해세포가 바이러스를 공격하여 전달효율을 높이는 데 한계가 있었다.

연구팀은 바이러스 대신 형광을 띠는 자성 나노입자를 암세포 인식강화 유전자와 함께 전달함으로써 자연살해세포 내로 이 유전자가 전달되는 효율을 크게 높였다.

고분자 생체재료를 나노입자 위에 겹겹이 쌓는 삼중코팅 방식을 통해 자연살해세포의 자체 방어기작을 회피하도록 설계하여 이 유전자를 보다 효과적으로 세포 내로 전달할 수 있었다.

나노입자의 도움으로 자연살해세포 표면에 암세포 인식강화 단백질이 정상적으로 만들어지는 것과 악성유방암세포벽에 구멍을 내어 파괴하는 능력이 향상되는 것을 확인하였다.

실제 유방암 생쥐모델에서 종양성장 억제능력을 살펴본 결과 종양크기가 대조군에 비해 약 4배 감소한 것으로 나타났다.

또한 나노입자가 자성을 띠는 아연-철 산화물과 근적외선 형광 분자를 포함하고 있어 기존 자기공명영상과 광학형광영상기법으로 생쥐 동물모델에서 자연살해세포의 위치나 움직임을 추적할 수 있음을 입증했다.

과학기술정보통신부·한국연구재단 개인기초연구(중견연구 및 신진연구)사업과 보건복지부 연구중심병원육성과제 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 '바이오머티리얼스‘(Biomaterials)에 8월 9일(한국시간) 게재되었다.

박경순 교수는 “이번 연구는 비(非)바이러스성 나노입자를 이용하여 외부 유전자를 자연살해세포로 도입하여 세포를 엔지니어링하는 기술을 개발한 것이므로, 기존의 바이러스 벡터에 비해 유전자 전달 효율뿐만 아니라 생체 안전성도 높다는 장점이 있다."라고 말했다.

※ 논문명 : Multifunctional nanoparticles for genetic engineering and bioimaging of natural killer(NK) cell therapeutics

※ 주저자 : 김광수 박사, 한준혁 박사과정 연구원(공동 제1저자, 차의과학대학교), 박경순 교수, 박우람 교수, 한동근 교수(공동 교신저자, 차의과학대학교)

□연구개요

1. 연구배경

○ 2017년 미국 식약처(FDA)가 유전적으로 엔지니어링된 CAR-T세포를 치료제로 승인함으로써, 전 세계적으로 항암면역세포 치료제의 개발이 경쟁적으로 진행되고 있음. 자연살해세포는 T세포가 가지고 있는 고비용과 부작용 등의 문제를 해결할 수 있는 장점을 갖고 있는 반면, 외부 유전자가 세포 내부로 도입되는 효율이 낮기 때문에 자연살해세포를 유전적으로 엔지니어링하여 항암면역기능을 강화시키는데 어려움이 있음

○ 이에 다기능성 자성 나노입자를 제작하고, 이를 이용하여 암세포 인식 강화용 CAR 유전자를 자연살해세포로 도입함으로써, 자연살해세포의 항암면역기능을 획기적으로 강화시킴과 동시에, 자성과 형광 특성을 갖는 나노입자를 통해 생쥐 동물모델에서 자연살해세포를 자기공명영상과 형광영상을 통해 추적 관찰할 수 있었음

2. 연구내용

○ 아연-철 산화물 나노입자에 카페익산(caffeic acid), 폴리도파민(poly dopa mine) 및 양이온성 고분자인 폴리에틸렌이민(polyethylenimine)을 순차적으로 3중 코팅한 후 음이온성 DNA가 결합하여 다기능성 나노입자를 제작함

○ 암세포 표면에 존재하는 EGFR 단백질과 결합력이 높은 EGFR-CAR 단백질을 발현할 수 있는 플라스미드 DNA를 제작하고 이를 다기능성 나노입자와 혼합하여 자연살해세포에 처리하였을 때, 세포 표면에 EGFR-CAR가 과량 발현됨을 확인함

○ 다기능성 나노입자로 EGFR-CAR가 발현되도록 엔지니어링한 자연살해세포가 EGFR 단백질을 발현하는 악성 삼중음성 유방암세포에 대하여 대조군 대비 4배 이상의 항암면역효과를 나타냄을 증명함

○ 자연살해세포 내부에 존재하는 다기능성 나노입자의 자성과 형광 특성을 활용하여, 생쥐 동물모델에서 자기공명영상과 광학형광영상 기법을 통해 자연살해세포를 추적할 수 있음을 증명함

3. 기대효과

○ 개발된 다기능성 나노입자는 자연살해세포 내부로 외부 유전자를 전달하는 효율을 획기적으로 개선함으로써 항암면역기능이 강화된 자연살해세포를 보다 용이하게 제작할 수 있음

○ 또한 자연살해세포의 항암면역 활동을 생체 내에서 실시간으로 모니터링 하여 자연살해세포의 생체 내 거동을 이해하는데 도움을 줄 것으로 기대됨.

○ 뿐만 아니라 다양한 종류의 항암면역세포 치료제를 엔지니어링하는데 활용될 수 있는 플랫폼 기술로 활용될 것으로 전망됨

□용 어 설 명

1. 자연살해세포(Natural Killer Cells, NK세포)

○ 선천면역을 담당하는 세포로 바이러스 감염세포나 종양세포 등의 비정상 세포를 인식하여 파괴하는 역할을 담당함. 비정상세포를 인식하면, 퍼포린(Perforin)이라는 물질을 세포막에 뿌려 세포막을 녹임으로써 세포막에 구멍을 내고, 그 구멍을 통해 특정 효소(Granzyme)를 주입하여 표적세포를 파괴함

2. 항암 면역세포 치료제

○ 체내의 면역세포를 꺼내어, 유전공학 기법으로 종양세포를 표적하는 기능을 강화한 후 이를 암환자에 주입하여 암을 치료하는 세포 치료제

 

3. 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)

○ 암세포 표면에 존재하는 항원단백질을 인식할 수 있는 키메라 항원 수용체. 암세포 표면의 항원단백질을 인식하는 항체와 면역세포를 활성화시키는 수용체(CD28 도메인과 CD3ζ 도메인)을 연결함으로써, 암세포의 항원을 인식하여 결합하였을 때 면역활성이 향상됨

4. 표피생장인자 수용체 접합 키메라 항원 수용체(EGFR-CAR)

○ 표피생장인자 수용체(EGFR)이라는 항원을 인식할 수 있는 키메라 항원 수용체

5. 아연-철 산화물 나노입자

○ 아연과 철 산화물로 구성된 나노입자로 초상자성 특성을 갖기 때문에 T2 강조 자기공명영상(MRI) 조영제로 활용될 수 있음

6. 세포추적영상 기술

○ 세포치료제의 생체 내 거동을 이해하기 위해 광학형광영상 및 자기공명영상과 같은 다양한 생체영상 기술을 활용하여 세포를 추적 관찰하는 기술

 

□그 림 설 명

(그림 1) 다기능성 나노입자 제작 및 생체 적용 모식도

(a) 삼중 코팅법에 의해 제작된 다기능성 나노입자의 구조.

(b) 다기능성 나노입자와 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 플라스미드 DNA 혼합체가 자연살해(NK)세포로 전달되어 발현되는 과정에 대한 모식도 및 제작된 자연살해세포의 항암면역활성 및 생체 내 세포추적 영상

(그림 2) 다기능성 나노입자를 이용하여 제작된 EGFR-CAR 발현 자연살해(NK)세포의 항암효능 평가

(a) 다기능성 나노입자로 엔지니어링 된 자연살해세포의 EGFR-CAR 발현과 그에 따른 항암효능 평가; EGFR-CAR발현이 증가할수록 자연살해세포의 항암효능이 증가됨을 확인

(b) 생쥐 이종 이식 유방암모델에 EGFR-CAR 발현 자연살해세포를 주입한 후 종양성장 억제능 평가; 다기능성 나노입자로 엔지니어링 된 CAR-자연살해세포는 대조군과 비교하여 뛰어난 종양성장 억제 효과를 보임

(c) 생쥐 이종이식 유방암 모델에 EGFR-CAR 발현 자연살해세포를 주입한 후 시간에 따른 종양성장 억제능 평가; 다기능성 나노입자를 통해 엔지니어링 된 CAR-자연살해세포가 대조군과 비교하여 뛰어난 종양성장 억제 효과를 보임

(그림 3) 다기능성 나노입자가 표지된 자연살해(NK)세포의 생체내 추적 영상

(a)다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포의 형광영상능 평가; 다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포는 강한 형광신호를 보임

(b)다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포의 자기공명영상능 평가; 다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포는 강한 자기공명(T2강조영상) 신호를 보임

(c)다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포를 생체 내 주입 후 형광영상능 평가; 다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포는 형광영상을 통해 생체 내에서 추적이 가능함을 확인

(d)다기능성 나노입자가 표지된 자연살해세포를 생체 내 주입 후 자기공명영상능 평가; 기능성 나노입자가 표지된 NK세포는 자기공명영상(T2강조영상)을 통해 생체 내에서 추적이 가능함을 확인

 

□연구팀

박경순 교수 [교신저자] 이력사항

1. 인적사항

○ 소 속 : 차의과학대학교 의생명과학과 교수

2. 학 력

○ 1985-1989 : 학사, 서울대학교 농과대학

○ 1989-1991 : 석사, 서울대학교 농과대학

○ 1992-1996 : 박사, 워싱턴주립대학교 자연과학대학

3. 경력사항

○ 1997-1998 : Postdoctoral Fellow, 생명공학연구원

○ 1999-2000 : 농업연구사, 국립식물검역원

○ 2001-2005 : 책임연구원, (주) 툴젠

○ 2006~ 현재 : 교수, 의생명과학과, 차의과학대학교

 

박우람 교수 [교신저자] 이력사항

1. 인적사항

○ 소 속 : 차의과대학교 의생명과학과

2. 학력

○ 2008 가톨릭대학교 공학사(생명공학과)

○ 2015 가톨릭대학교 공학박사(생명공학과)

3. 경력사항

○ 2009 미국 유타대학교, 제약화학과, 연구장학생

○ 2010 우수 학술상(가톨릭대학교)

○ 2012 ~ 2015 전문연구요원(가톨릭대학교, 생명공학과)

○ 2013 한·일 생체재료학회 젊은 과학자상(한국 생체재료학회)

○ 2015 최우수 학술상(가톨릭대학교)

○ 2015 ~ 2017 미국 노스웨스턴 대학교, 의과대학 영상의학과, 박사후연구원

○ 2017 ~ 현재 차의과학대학교 의생명과학과 조교수

○ 2019 ~ 현재 한국생체재료학회 학술위원

○ 2019 ~ 현재 한국공업화학회 학술위원

○ 2019 ~ 현재 한국중재의료기기학회 학술위원

○ 2019 ~ 현재 한국생물공학회 편집위원

○ 2019 ~ 현재 한국오가노이드학회 학술위원

4. 전문분야 정보

○ 생체재료, 약물전달, 나노바이오 의약품, 면역항암치료

5. 연구지원 정보

○ 2018 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(신진연구자)

 

한동근 교수 [교신저자] 이력사항

 1. 인적사항

○ 소 속 : 차의과학대학교 의생명과학과

2. 학력

○ 1979 ~ 1983 한양대학교 섬유공학과 학사

○ 1983 ~ 1985 한양대학교 섬유공학과 공학석사

○ 1990 ~ 1993 서울대학교 의공학과 공학박사

3. 경력사항

○ 1995 ~ 1996 미국 Califonia Institute of Technology(칼텍), 박사후연구원

○ 1999 ~ 2017 한국과학기술연구원(KIST) 생체재료연구단 책임연구원

○ 2008 ~ 2017 과학기술연합대학원대학교(UST) 교수

○ 2008 ~ 2017 과학기술정보통신부 미래유망 융합기술 파이오니어사업단장

○ 2017 ~ 2017 한국생체재료학회 회장

○ 2018 오스템임플란트 생체재료대상(한국생체재료학회)

○ 2019 과학기술정보통신부 장관상

○ 2015 ~ 현재 한국중재의료기기학회 부회장

○ 2017 ~ 현재 차의과학대학교 의생명과학과 특훈교수

○ 2019 ~ 현재 한국조직공학재생의학회 수석부회장

4. 전문분야 정보

○ 생체재료, 조직공학, 줄기세포, 의료기기

5. 연구지원 정보

○ 2017 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구자)

○ 2018 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오·의료기술개발사업

 

한국연구재단 홍보실 제공

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