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발달장애, 지적장애 원인유전자 규명

전사체, 단백체 분석 통해 질환 원인유전자의 작용원리 규명

암필드증후군 환자유전체 빅데이터 및 유전자가위 활용

관련 질환의 조기분자진단 위한 바이오마커로 활용 기대

자폐증을 비롯한 원인불명, 치료부재의 정신질환 연구는 세계적으로도 과학적인 접근이 어려운 분야였지만, 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위기술과 같은 생명과학기술의 혁명적인 발전으로 인하여, 이제서야 질병의 원인들이 조금씩 밝혀지고 있는 실정이다.
자폐증을 비롯한 정신질환과 관련하여 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위 기술 등의 발전으로 활발한 연구가 이뤄지고 있다.
김철희 충남대학교 교수 연구팀 등 국제공동연구팀이 발달장애, 지적장애의 새로운 원인유전자를 찾아냈다고 밝혔다.
 연구팀은 발달장애와 지적장애를 동반할 수 있는 암필드증후군(Armfield syndrome) 가계의 유전체 빅데이터 분석을 통하여 원인유전자(FAM50A)를 발굴해 냈다. 나아가 발굴된 후보유전자를 제브라피쉬 모델동물 및 유전자가위기술을 이용하여 질환모델링에 성공하였다. 관련 질환의 조기분자진단을 위한 바이오마커로서의 활용이 기대된다.과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업_연구소재지원사업(질환모델링제브라피쉬은행)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 생명과학 분야 국제학술지 네이처커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 7월 23일 게재되었다.
한편 연구소재 분양신청은 국가지정 질환모델링제브라피쉬은행을 통해 가능하다.
논문명은 Mutations in FAM50A suggest that Armfield XLID syndrome is a spliceosomopathy이며 저자는 김철희 교수(교신저자/충남대학교), 이유리 박사(제1저자/충남대학교)이다.


□주요연구
1. 연구의 필요성
 ○ 자폐증을 비롯한 원인불명, 치료부재의 정신질환 연구는 세계적으로도 과학적인 접근이 어려운 분야였지만, 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위기술과 같은 생명과학기술의 혁명적인 발전으로 인하여, 이제서야 질병의 원인들이 조금씩 밝혀지고 있는 실정이다.
 ○ 유전자분석기술은 비용 면에서, 지난 20여 년간 100만배 이상의 발전을 거듭하고 있으며, 특히 정신질환과 같은 희귀질환 환자들을 대상으로 한 세계적인 게놈 연구는 수 만 명, 수 십 만 명을 대상으로 하고 있으며, 최근 어마어마한 양(빅 데이터)의 환자유전체 정보가 쏟아지고 있다.
 ○ 정신질환 발병의 원인이 되는 후보유전자들에 대한 검증을 위해서는 쉽고, 빠르고, 경제적인 모델동물이 필요하며, 척추동물인 제브라피쉬가 첨단의 유전자가위와 접목하여, 질환모델링 연구가 가속화 되고 있다. 
 ○ 질병의 원인유전자 발굴은, 관련 질환의 분자진단기술 개발을 위한 바이오마커 제공 및 치료제 신약개발의 신규 분자표적을 제시하는 원천기술로서 최근 세계적 수준의 바이오산업화의 핵심이 되고 있다.
2. 연구내용
 ○ X-염색체 연관 지적장애(XLID) 환자 연구는 미국 그린우드유전학센터의 슈왈츠 박사를 비롯한 국제공동연구로 시작했으며, 해당 환자 가계는 1999년 처음으로 보고되었고, 최근에서야 환자유전체 빅데이터의 활용이 가능해져서 후보유전자가 추정이 가능해졌고, 본 연구에서는 손쉬운 척추동물모델인 제브라피쉬 및 최첨단 유전자가위기술을 적용하여 분자기전까지 규명하였으며, 이번 연구성과는 환자 보고에서부터 원인유전자 발견 및 검증까지 전체 25년간 연구노력의 산물이다.
     * X-염색체 연관 지적장애(XLID, X-linked Intellectual disability) : 자폐증, 지적장애 등과 같은 정신질환이 여아에 비하여 남자아이들의 발병율이 5배나 많으며, 이는 x-염색체에 존재하는 유전자들이 지적장애의 원인이 되는 경우가 많음.
 ○ 자폐증의 주요원인이기도 한 발달장애, 지적장애를 동반하는 암필드 증후군(Armfield syndrome)은 4세대에 걸친 오랜 기간 동안의 가계도 분석, 유전자 지도 작성 및 환자유전체 빅데이터 분석을 통하여 최근에서야 질환 원인의 후보유전자로 FAM50A을 선정하게 되었다.
 ○ 후보유전자(FAM50A)에 대한 생명과학적인 검증을 위하여, 유전자가위 기술을 이용한 녹아웃 제브라피쉬 질환모델동물의 확립 및 표현형 분석, 유전자 발현을 통한 환자변이체 생체기능분석, 추가적으로 전사체 분석(RNA seq), 단백체 등 총체적인 오믹스(omics) 분석을 통하여 FAM50A이 지적장애의 새로운 원인유전자임을 최종적으로 규명하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 발달장애, 지적장애의 새로운 원인유전자를 규명하였으며, RNA 스플라이싱 (splicing)에 관여하는 인자가 정신질환 발병의 원인이 될 수 있다는 스플라이세오솜병증(spliceosomopathy)이라는 새로운 원리 및 개념을 제시 하게 되었다.
 ○ 발달장애, 지적장애 연구분야에서 새로운 돌파구를 제시할 수 있는 이번 연구성과는 단기적으로는 조기분자진단을 위한 바이오마커로서의 직접적인 활용이 가능하며, 중장기적으로는 질환모델링을 통한 치료제 개발을 위한 원천기술로서 활용이 가능할 것으로 기대된다.

그림 설명

 

(그림1) 발달장애, 지적장애 환자의 가계도 및 원인유전자 발굴 및 검증 과정
발달장애, 지적장애를 가지는 암필드증후군(Armfield syndrome, 1999년 첫 보고)는 X-염색체 연관으로 남자에서만 발병함. 형제 환자의 20년 전, 후의 모습. 25년간에 걸친 가계도 및 환자유전체 빅데이터 분석으로 후보가 되는 원인유전자들을 선발함. 유전자가위기술을 이용한 유전자 녹아웃 제브라피쉬 제작, 그리고 전사체, 단백체 등 추가적인 빅데이터 분석으로 최종적으로 원인유전자 FAM50A를 규명함

 

(그림2) 지적장애 원인유전자가 제거한 질환모델동물을 이용한 신경발달 연구
대조군(wild-type, WT)과 비교한 유전자 녹아웃(knockout, KO) 제브라피쉬 치어의 신경발달 관찰. 신경세포에서만 발현하는 형광단백질(GFP) 및 신경세포 발생인자(her4.1)의 유전자의 발현 감소 확인. 녹아웃 동물의 발달이상은 인간 정상유전자(WT) 도입에 의해 회복되나, 환자 유래 변이유전자(D255N)는 차이를 보임

□미니인터뷰  : 충남대학교 김철희 교수

- 연구를 시작한 계기나 배경은?

크기 3cm의 물고기(제브라피쉬)를 이용하여, 자폐증과 같은 원인불명, 치료부재의 정신질환 연구를 위한 모델동물 개발에 노력하고 있다. 2009년 하바드의대 게놈연구센터와의 공동연구를 계기로 환자유전체 빅데이터 분석에서 발굴된 신규유전자의 분자기전 규명에 집중하고 있다.
- 연구 전개 과정에 대한 소개

2012년부터는 X-염색체 연관 정신질환의 세계적인 대가인 미국 그린우드게놈센터의 Schwartz 박사와의 공동연구를 시작했으며, 2015년 뇌전증 관련 유전자를 발견 이후, 이번 성과는 Schwartz 박사와는 2번째 쾌거이다. 지적장애를 가지는 Armfield syndrome은 1999년 처음 보고되었고, 최근에서야 환자유전체 빅데이터 분석으로 2015년 후보유전자가 선정되었고, 다시 유전자가위, 제브라피쉬 유전자 녹아웃 동물을 이용한 분자기전 규명까지 전체 25년간 노력의 산물이다.


- 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

제브라피쉬를 이용한 정신질환 관련 유전자 연구는 그동안 연구실의 기술과 경험으로 무난하게 진행이 되었다. 하지만, 이미 투고한 논문의 수정단계에서 국제공동연구 책임자들의 연구실 이동, 그리고 막바지에 코로나-19 사태까지 겹치게 되어서, 최종 논문발표까지 부득이 1년 이상 더 소요되었다. 하지만, 그 사이에 세계적인 생거연구소의 단백체 분석결과까지 추가되어서 결과적으로는 더 값진 연구성과가 되었다. 기다림과 인내의 보답이었다.


- 이번 성과, 무엇이 다른가?

자폐증을 대표로 하는 정신질환 연구는 세계적으로도 아직 빙산의 일각에 불과하다. 최근 환자유전체 빅데이터, 유전자가위, 그리고 효율적인 제브라피쉬 모델동물을 이용하여, 소위 “미국 서부개척시대”와 같이 새로운 연구분야의 빗장을 열고있는 상황이라 할 수 있다. 특히, 신약개발 분자타겟과 같은 부가가치가 높은 “새로운 유전자” 사냥이 본격적으로 시작되고 있다.

- 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

2015년 먼저 발견한 지적장애/뇌전증 유전자의 경우는, 2018년 세계적인 환자재단이 설립되는 계기가 되었고, 당장 분자진단 바이오마커로서 활용이 가능하다. 희귀질환의 원인유전자 발굴은 곧바로 바이오마커 확보를 뜻하는 것이고, 본 연구실은 훨씬 더 부가가치가 높은 신약개발을 위한 지속적인 연구를 진행하고 있다. 신약개발 관련 전문가들의 관심과 투자가 절실하다.

- 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

2018년 보고한 자폐증 관련 삼돌이 유전자는 현재 마우스, 랫에서도 후속연구가 한창 진행 중에 있다. 하지만, 공동연구를 진행하고 있는 의대교수님께서 아직도, “물고기로 어떻게 자폐증 연구를 할 수 있느냐?”라고 물을 때는 이제는 웃음이 나온다. 삼돌이의 경우는 유렵특허는 이미 등록이 되었고, 현재 미국특허가 진행 중인데, 미국특허심사관의 의문이 또 “어떻게 자폐증을 하나의 유전자(monogenic)로 설명할 수 있느냐?”라는 것이다. 유전자분석기술은 지난 20년간 100만배 이상이나 발전하고 있다. 현실이다.

 

□연구자소개

 김철희, 교신저자

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 충남대학교 생물과학과

2. 학력
 ○ 1985 - 1990 : 경북대학교 유전공학과 학사
 ○ 1990 - 1992 : 경북대학교 유전공학과 석사
 ○ 1993 - 1997 : Osaka University Medical School 의학박사

3. 경력사항
 ○ 1997 – 1998  Osaka University Medical School 객원연구원
 ○ 1998 – 2001  미국 국립보건원 (NIH) 객원연구원
 ○ 2001 – 현재  충남대학교 생물과학과 교수
 ○ 2018 – 2019  한국제브라피쉬연구회 회장
 ○ 2018 – 현재  국가지정 질환모델링제브라피쉬은행 은행장
 ○ 2020 – 현재  충남대학교 생물공학연구소 소장
 ○ 2020 – 현재  한국생화학분자생물학회 대전충청분회 분회장

4. 전문분야 정보
 ○ 발생유전학 (자폐증을 비롯한 조현병, ADHD, 우울증, 중독 등 감정관련 정신질환 원인유전자 발굴 및 규명)

5. 연구지원 정보
 ○ 2018 ~ 현재 : 과학기술정보통신부‧한국연구재단 연구소재지원사업

이유리, 제1저자

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 충남대학교 생물과학과

2. 학력
 ○ 2006 - 2010 : 충남대학교 생물학과 학사
 ○ 2011 - 2014 : 충남대학교 대학원 생명과학과 석사
 ○ 2015 - 2020 : 충남대학교 대학원 생명과학과 박사

3. 전문분야 정보  : 발생유전학

 

 

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