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면역세포 간 생존 경쟁이 면역계 균형 유지IBS, 희소한 선천성 림프 세포가 다수 T세포와 경쟁·공생하는 관계 밝혀
  • 노벨사이언스 = 기초과학연구원
  • 승인 2017.08.23 10:08
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희소한 면역세포인 선천성 림프세포(Innate Lymphoid Cells, ILCs)가 다른 면역세포와 경쟁 통해 생존하는 비결을 한미 공동연구팀이 밝혔다.
연구팀은 면역세포들이 증식을 위해 서로 경쟁하면서도 공생하는 흥미로운 사실을 규명했으며, 전체 면역체계가 균형을 유지하는 원리를 새롭게 조명했다. 

기초과학연구원(IBS) 면역 미생물 공생 연구단(단장: 찰스 서 Charles D. Surh) 연구팀은 미국 라호야 알레르기·면역 연구소(La Jolla Institute for Allergy and Immunology, LJIAI), 스크립스 연구소(The Scripps Research Institute, TSRI)와 함께 선천성 림프세포가 면역세포 조절 단백질‘인터루킨-7(이하 IL-7)’을 매우 효율적으로 소비함으로써 체내 다수를 차지하는 T세포와 자원경쟁에서 우위에 있음을 밝혔다. 이러한 특성은 T세포가 결합할 수 있는 IL-7을 제한함으로써 체내 T세포 증식을 조절한다.

1. 인터루킨과 면역세포
선천성 림프세포는 선천면역을 담당하는 희소 면역세포로서 기생충, 장점막 내 감염 등에 대한 초기 방어, 알레르기, 항암 면역 반응 등에서 광범위한 역할을 수행하며, 암세포와 바이러스 감염세포를 공격하는 NK세포 (Natural Killer Cell)도 포함된다.

T세포는 획득면역(후천면역)에서 중심역할을 수행하며, 주로 세포매개 면역반응으로 병든 세포를 처리한다. 두 세포 모두 백혈구 중 30%를 차지하는 림프세포(림프구)로 분류되지만 림프구는 획득면역 세포가 주를 이루며, 특히 T세포가 림프구의 절대다수를 차지한다.
인터루킨은 다양한 면역 세포의 발달과 분화를 돕고 면역 기능을 활성화하는 조절 단백질이다. 약 30여 종류 이상의 인터루킨 중 IL-7은 선천성 면역세포는 물론 T세포와 결합해 이들 세포의 발달과 분화를 촉진한다. 이들 면역 세포는 IL-7 수용체를 지니고 있으며 IL-7과 결합해야만 생존·증식할 수 있다.
특히 체내 IL-7이 얼마나 많이 존재하는지 여부는 항원을 만나 활성화되기 전의 T세포 그룹(Pool) 크기와 증식의 정도에 큰 영향을 미친다. 선천성 면역세포와 T세포는 생존을 위한 자원 활용 측면에서 경쟁관계에 있는 셈이다.

2. 선천성 림프세포의 경쟁우위
선천성 림프세포는 T세포에 비해 훨씬 소수이지만 T세포보다 IL-7을 보다 효과적으로 소모할 수 있다. T세포는 IL-7과 결합 뒤 IL-7 수용체 발현이 억제되지만 선천성 림프세포는 수용체 발현능력이 높게 유지된다. 예컨대 T세포 하나가 IL-7 1~2개와 결합할 때, 선천성 림프세포는 2~3개 이상 붙잡을 수 있다는 이야기다. 수용체 발현 능력은 체내 IL-7을 얼마나 효과적으로 소모할 수 있는지를 결정한다.

연구팀은 특정 선천성 림프세포의 경우, T세포에 비해 IL-7 수용체 발현의 정도가 최대 80% 정도 뛰어남을 실험으로 관찰했다. 선천성 림프세포의 효율적 자원 활용은 생존의 비결이 되는 한편, 체내 IL-7 양을 조절해 T세포 증식·유지에 영향을 미친다는 사실을 확인했다. 크리스토퍼 마틴 박사는“선천성 림프세포의 이러한 생존법 덕분에 면역 체계는 다양성을 유지한다”고 말했다. 

3. 실험 방법  
T 세포가 활용할 수 있는 IL-7이 체내에 얼마나 존재하고, 어떻게 조절되는지 지금까지 명확히 밝혀지지 않았다. 미국 연구팀은 림프구 감소증 생쥐 모델에 외부에서 주입한 T 세포가 분열하는 정도를 분석해 체내 IL-7 함량을 예측했다.
IL-7 수용체를 결핍시킨 생쥐와 정상 생쥐에 동일하게 T세포를 넣으면, 수용체 결핍 생쥐만 T세포가 분열·증식한다. 결핍 생쥐의 면역세포는 IL-7과 결합하지 못하므로 IL-7 양이 충분히 쌓여 외부에서 주입된 정상 T세포와 반응한 것이다.
또 IL-7 수용체가 결핍된 생쥐에 T세포 외에 IL-7를 발현하는 여러 면역세포와 항체를 주입하는 실험을 통해, 선천성 림프세포의 효율적 자원활용을 확인했다. 특히, IBS 면역 미생물 공생 연구단 연구팀은 국내 최초로 구축한 무균생쥐 시설을 활용해 선천성 림프세포의 IL-7 이용을 더 명확히 관찰하였으며, 면역세포 간 IL-7 수용체 발현 조절의 차이는 전사인자(FOXO1) 신호 전달 차이에 있음을 밝혔다.  

이번 연구는 IL-7을 활용한 면역 치료법 증진에 기여할 것으로 기대된다. 본 논문은 이뮤니티(IMMUNITY, IF=22.845) 온라인 판에 7월 18일(미국 동부시간) 게재됐다.

 림프구 감소증 생쥐 모델(lymphopenic mouse model): 선천적으로 림프구 감소증을 갖거나 방사선 조사를 통해 일시적으로 림프구 감소증을 유도한 생쥐 모델이다. IL-7과 같은 조절 인자들에 의한 T 세포 분열을 연구하는데 필요한 동물 모델이다.

 

논문명

 

Interleukin-7 Availability Is Maintained by a Hematopoietic Cytokine Sink Comprising Innate lymphoid Cells and T cells

저자정보

 

Christopher E. Martin, Darina S. Spasova, Kwesi Frimpong-Boateng, Hee-Ok Kim, Minji Lee, Kwang Soon Kim and Charles D. Surh

연구내용

보충설명

  1. 세포 pool의 유지에 있어 체내 IL-7 생존 인자가 중요함. 이러한 체내 IL-7은 fibroblastic reticular 세포와 같이 방사선 조사에 강한 비조혈 세포들에 의해 분비됨.

선천성 림프 세포를 포함한 조혈 세포에 의해 발현되는 IL-7 수용체에 의해 IL-7에 대한 체내 가용성 (availability)이 조절됨.

선천성 림프 세포의 경우, T세포와 달리 IL-7의 결합에 따른 IL-7 수용체의 발현 억제 현상이 나타나지 않음.

이러한 면역 세포 사이의 IL-7에 의한 IL-7 수용체의 발현 조절 차이는 FOXO-1 전사 인자의 신호 전달 과정 차이에 기인함.

연구 이야기

연구 배경  :  IL-7은 T 세포의 pool의 사이즈와 T 세포의 분열 상태에 영향을 주는 생존 인자로서, 체내 IL-7의 조절에 대한 기작은 명확하게 규명되어 있지 않았음. 림프구 결핍 생쥐 모델에서 T 세포 분열/유지 조절에 대한 수 년 간의 연구를 기반으로 확립된, 체내 IL-7의 양을 측정할 수 있는 면역 기법을 활용하여 관련 기작을 규명하고자 함.

어려웠던 점 : 선천적 림프 세포는 T 세포에 비해 림프절 및 비장 등의 면역 조직에서 그 수가 굉장히 작은 희소성 면역 세포임. IL-7의 소비를 T 세포와 비교하기 위한 시험관 실험 등을 수행하기 위해 충분한 수의 세포를 유세포 분리를 통해 얻는 과정에 어려움이 있었음. 또한 희소한 면역 세포가 면역 조직 내 상당 부분을 차지하는 T 세포의 분열과 생존에 영향을 미칠 수 있다는 점은 이례적인 것으로 충분한 보충 실험을 통해 극복해야 했음.

성과 차별점 :  희귀 면역 세포인 선천성 림프 세포가 IL-7에 대해 T 세포와 경쟁적 관계를 갖고 있으며, 오히려 T 세포에 비해 경쟁 우위를 갖는 생물학적 기작을 갖고 있다는 점은 희귀 면역 세포의 체내 유지 및 면역 체계의 세포, 기능적 다양성을 위해 필요하다는 점은 주목할 만한 연구 성과라 생각됨.

향후 연구계획 : T세포의 생존에 대한 선천성 림프 세포 영향에 대한 연구 성과에 비추어, 선천성 림프 세포가 외부 환경 요소, 특히 음식 및 공생 세균에 대한 면역 체계의 반응에 미치는 영향을 규명하고자 함.

그림설명 

[그림 1] T세포와 선천성 림프 세포 간의 생존을 위한 경쟁 관계
체내 선천성 림프 세포 (회색)와 T 세포 (미색)를 나타낸 것이며, 각각의 면역 세포가 가진 잠자리채는 IL-7 수용체를 의미한다. IL-7은 T 세포 및 선천성 림프 세포의 생존 및 체내 유지에 공통적으로 필요한 조절 인자이다. 선천성 림프 세포는 그 희소성에도 불구하고, T 세포의 생존에 필요한 IL-7을 소비하여 T 세포의 생존에 영향을 줄 수 있다. IL-7과 그 수용체의 결합은 T 세포에서 IL-7 수용체 발현 감소 (잠자리채를 하나씩 가진 것으로 묘사)를 초래할 수 있지만, 선천성 림프 세포에서는 IL-7과 결합에도 불구하고, IL-7 수용체의 발현 (잠자리채가 많은 상태로 묘사)이 높게 유지되어, 선천성 림프 세포가 IL-7에 대해 경쟁 우위를 갖게 한다. 이러한 두 면역 세포의 IL-7 수용체 발현의 차이는 FOXO1 전사인자의 차별적 조절에 기인한 것으로 보인다.


[그림 2] T세포와 선천성 림프세포에서의 FOXO1 전사인자의 차별적 조절을 통한 IL-7수용체의 발현 조절.

T 세포에서는 IL-7과 IL-7 수용체의 결합에 의해 IL-7 수용체의 발현에 중요한 FOXO1 전사인자의 감소가 유도된다. 이 과정은 FOXO1의 유전자 발현 감소와 인산화를 통한 분해 증가를 통해 이루어진다. 선천성 림프 세포에서는 IL-7과 IL-7 수용체의 결합이 이러한 음성 피드백 조절을 유도하지 않아, 세포 밖 IL-7 소비에 중요한 IL-7 수용체의 세포 표면 발현이 높게 유지될 수 있다.

 

연구진 이력사항
찰스 서(Charles D. Surh) IBS 면역 미생물 공생 연구단 단장, 교신저자

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 면역 미생물 공생 연구단
           포항공과대학교(POSTECH) 융합생명공학부
 ○ 전 화 : 054-279-0641
 ○ E-mail : csurh@ibs.re.kr / csurh@postech.ac.kr
2. 학력
 ○ 1983  美 샌디에이고 캘리포니아대(UC, San Diego) 화학 학사
 ○ 1989  美 데이비스 캘리포니아대(UC, Davis) 면역학 박사
3. 경력사항
 ○ 1993 - 1998  美 The Scripps Research Institute, 면역학 분과, 조교수
 ○ 1998 - 2005  美 The Scripps Research Institute, 면역학 분과, 부교수
 ○ 2005 - 2008  美 The Scripps Research Institute,  면역학 분과, 종신 재직 부교수
 ○ 2008 – 2012  美 The Scripps Research Institute, 면역학 분과, 정교수
 ○ 2012 – 현재  美 The Scripps Research Institute, 면역학 분과, 겸직 교수
 ○ 2012 – 현재  美 La Jolla Institute of Allergy and Immunology,               면역학 분과, 겸직 교수
 ○ 2012 – 현재   포항공과대학(POSTECH) 융합생명공학부, 정교수
 ○ 2012 – 현재   기초과학연구원(IBS), 면역 미생물 공생 연구단 연구단장
4. 전문 분야 정보
 ○ 1993-1996  Special Fellow, Leukemia Society of America
 ○ 1999-2004  Scholar, The Leukemia and Lymphoma Society
 ○ 2007  호암상
 ○ 2010  2020년 한국을 빛낼 100인, 동아 일보 선정


김광순 IBS 면역 미생물 공생 연구단 연구위원, 공동저자                                  

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 면역 미생물 공생 연구단
 ○ 전 화 : 054-279-8727
 ○ E-mail : kskim27@ibs.re.kr / soonykim27@gmail.com

2. 학력
 ○ 1996 - 2003   연세대학교 생물학 학사
 ○ 2003 - 2011   포항공과대학교(POSTECH) 생명과학 박사

3. 경력사항
 ○ 2011 – 2013  포항공과대학교 생명공학 박사 후 연구원
 ○ 2013 – 현재   기초과학연구원(IBS) 면역 미생물 공생 연구단 연구위원
 

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